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PRAVACHOL (pravastatine sodique) Comprimés DESCRIPTION PRAVACHOL (pravastatine sodique) est l'un d'une classe de composés hypolipémiants, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, qui réduisent la biosynthèse du cholestérol. Ces agents sont des inhibiteurs compétitifs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme qui catalyse l'étape cinétiquement limitante dans la biosynthèse du cholestérol précoce, la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate. Pravastatine sodique est désigné chimiquement sous forme d'acide 1-naphtalène-heptanoïque, 1,2,6,7,8,8a-hexahydro - ,, 6-trihydroxy-2-méthyl-8- (2-méthyl-1-oxobutoxy) -, sel monosodique, 1S-1 (S, S), 2,6,8 (R), 8a-. Formule développée: pravastatine sodique est un gaz inodore, blanc à la poudre blanche, fine ou cristalline. Il est un composé hydrophile relativement polaire avec un coefficient de partage (octanol / eau) de 0,59 à un pH de 7,0. Il est soluble dans le methanol et d'eau (300 mg / mL), légèrement soluble dans l'isopropanol, et pratiquement insoluble dans l'acétone, l'acétonitrile, le chloroforme et l'éther. Pravachol est disponible pour l'administration par voie orale de 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg. Les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodique, le lactose, l'oxyde de magnésium, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et la povidone. Le comprimé de 10 mg contient également de l'oxyde ferrique rouge, les 20 mg et 80 mg contiennent également de l'oxyde ferrique jaune, et le comprimé de 40 mg contient également Green Lake Blend (mélange de DC Blue No. 1-Aluminum Lake). CLINIQUE Cholestérol PHARMACOLOGIE et de triglycérides dans le sang circulent dans le cadre de complexes de lipoprotéines. Ces complexes peuvent être séparés par ultracentrifugation de densité en haute (HDL), intermédiaire (IDL), faible (LDL), et de très faibles fractions de lipoprotéines (VLDL) de densité. Triglycérides (TG) et le cholestérol synthétisée dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour la livraison aux tissus périphériques. Dans une série d'étapes ultérieures, les VLDL sont transformées en lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) de et riches en cholestérol lipoprotéines de basse densité (LDL). lipoprotéines de haute densité (HDL), contenant l'apolipoprotéine A, sont émis l'hypothèse de participer au transport inverse du cholestérol des tissus vers le foie. PRAVACHOL produit son effet hypolipidémiant de deux façons. Tout d'abord, en raison de son inhibition réversible de l'activité de HMG-CoA réductase, elle effectue des réductions modestes dans les pools intracellulaire du cholestérol. Cela se traduit par une augmentation du nombre de LDL-récepteurs sur les surfaces cellulaires et le catabolisme accru médiée par le récepteur et la clairance du LDL en circulation. En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique des VLDL, le précurseur de la LDL. Les études cliniques et pathologiques ont montré que des niveaux élevés de cholestérol total (Total-C), cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), et de l'apolipoprotéine B (ApoB un complexe de transport membranaire pour le LDL) favorisent l'athérosclérose humaine. De même, une diminution du taux de cholestérol HDL (HDL-C) et de son complexe de transport, l'apolipoprotéine A, sont associés au développement de l'athérosclérose. Des enquêtes épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varie directement avec le niveau de Total-C et le LDL-C et de manière inversement proportionnelle au taux de HDL-C. Comme LDL, le cholestérol enrichi lipoprotéines riches en triglycérides, y compris VLDL, IDL, et les restes, peut aussi favoriser l'athérosclérose. TG plasma élevées sont fréquemment dans une triade avec des niveaux de HDL-C bas et de petites particules de LDL, ainsi que, en association avec des facteurs de risque métaboliques non-lipidiques pour une maladie coronarienne. En tant que tel, le plasma totale n'a pas été démontré systématiquement TG être un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne. En outre, l'effet indépendant de lever HDL ou en abaissant TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Dans les deux volontaires sains et des patients atteints d'hypercholestérolémie, le traitement par PRAVACHOL réduit Total-C, LDL-C, et de l'apolipoprotéine B. PRAVACHOL augmente également réduit VLDL-C et TG et produites en HDL-C et de l'apolipoprotéine A. Les effets de la pravastatine sur Lp (a), le fibrinogène, et certains autres marqueurs de risque biochimiques indépendants pour les maladies coronariennes sont inconnues. Bien que la pravastatine est relativement plus hydrophile que d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'effet d'hydrophilie relative, le cas échéant, sur l'efficacité ou la sécurité n'a pas été établie. Dans un primaire (Ouest de l'étude Coronary Prevention Scotland - WOS) 1 et deux secondaires (Intervention à long terme avec la pravastatine dans la maladie ischémique - LIPIDIQUES 2 et le cholestérol et récurrents Evénements - CARE 3) études de prévention, PRAVACHOL a été montré pour réduire cardiovasculaires morbidité et de mortalité à travers une large gamme de niveaux de cholestérol (voir études cliniques). Pharmacokinetics / Métabolisme PRAVACHOL (pravastatine sodique) est administré par voie orale sous forme active. Dans les études de pharmacologie clinique chez l'homme, la pravastatine est rapidement absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales du composé parent atteint 1 à 1,5 heures après l'ingestion. Basé sur la récupération urinaire du médicament radiomarqué, l'absorption orale moyenne de la pravastatine est de 34 et la biodisponibilité absolue est de 17. Bien que la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal réduit la biodisponibilité systémique, les effets hypolipidémiants de la drogue sont similaires, que pris avec ou 1 heure avant, les repas. Pravastatine subit un effet de premier passage dans le foie (taux d'extraction de 0,66), qui est son principal site d'action, et le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes avec beaucoup moins d'absorption dans d'autres cellules. Compte tenu de pravastatins apparemment étendues du métabolisme de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques ne sont pas nécessairement une corrélation parfaite avec une efficacité de réduction des lipides. Les concentrations plasmatiques pravastatine y compris: l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC), le pic (C max), et l'état d'équilibre minimum (C min) sont directement proportionnels à la dose administrée. biodisponibilité systémique de la pravastatine administrée après une dose du coucher a diminué de 60 par rapport à ce que la suite d'une dose AM. Malgré cette diminution de la biodisponibilité systémique, l'efficacité de la pravastatine administrée une fois par jour dans la soirée, bien que non statistiquement significative, était légèrement plus efficace que celle après une dose du matin. Cette constatation de la biodisponibilité systémique inférieure suggère une plus grande extraction hépatique du médicament après la dose du soir. AUCs état d'équilibre, C max et min concentrations plasmatiques C ont montré aucun signe d'accumulation de pravastatine suivant une ou deux fois l'administration quotidienne de comprimés de PRAVACHOL. Environ 50 du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques. Après administration d'une dose unique de 14 C-pravastatine, la demi-vie d'élimination (t) pour la radioactivité totale (pravastatine, plus métabolites) chez l'homme est de 77 heures. Pravastatine, comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, a une biodisponibilité variable. Le coefficient de variation (CV) basé sur la variabilité inter-sujet, est de 50 à 60 ans pour l'AUC. Pravastatine 20 mg a été administré dans des conditions de jeûne chez les adultes. Les moyennes géométriques de la Cmax et l'ASC ont varié de 23,3 à 26,3 ng / mL et de 54,7 à 62,2 nghr / mL, respectivement. Environ 20 d'une dose orale radiomarquée est excrétée dans l'urine et 70 dans les matières fécales. Après administration intraveineuse de pravastatine radiomarqué à des volontaires normaux, environ 47 de la clairance corporelle totale était par excrétion rénale et 53 par des voies non-rénales (à savoir l'excrétion biliaire et biotransformation). Comme il y a deux voies d'élimination, le potentiel existe à la fois pour l'excrétion compensatoire par la route alternative, ainsi que pour l'accumulation de la drogue et / ou de ses métabolites chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude comparant la cinétique de la pravastatine chez les patients avec biopsie a confirmé la cirrhose (N7) et les sujets normaux (N7), l'ASC moyenne variait de 18 fois chez les patients cirrhotiques et 5 fois chez des sujets sains. De même, les valeurs de pravastatine de pointe varient de 47 fois pour les patients cirrhotiques par rapport à 6 fois pour les sujets en bonne santé. voies de biotransformation élucidées pour pravastatine comprennent: (a) isomérisation à 6-epi pravastatine et le 3-hydroxyisomer de pravastatine (SQ 31906), (b) l'anneau enzymatique hydroxylation SQ 31945, (c) -1 oxydation de la chaîne latérale d'ester, (d) - oxydation de la chaîne latérale un groupe carboxy, l'oxydation (e) annulaire suivie d'une aromatisation, (f) oxydation d'un groupe hydroxyle en un groupe céto, et (g) la conjugaison. Le principal produit de dégradation est le métabolite isomérique 3-hydroxy, qui a un dixième à un quarantième l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase du composé parent. Dans une étude à dose unique par voie orale en utilisant pravastatine 20 mg, l'ASC moyenne de la pravastatine était d'environ 27 plus grand et l'excrétion urinaire cumulée moyenne (CUE) environ 19 inférieure chez les hommes âgés (âgés de 65 à 75 ans) par rapport aux hommes plus jeunes (19 à 31 ans). Dans une étude similaire menée chez les femmes, l'ASC moyenne de la pravastatine était d'environ 46 supérieur et la CUE moyenne environ 18 inférieure chez les femmes âgées (âgés de 65 à 78 ans) par rapport aux femmes plus jeunes (âgés de 18 à 38 ans). Dans les deux études, C max. max et t les valeurs T étaient similaires chez les sujets âgés et plus jeunes. Après 2 semaines d'une fois par jour 20 mg administration de pravastatine par voie orale, les moyennes géométriques de l'ASC étaient 80,7 (CV 44) et 44,8 (CV 89) nghr / mL pour les enfants (8-11 ans, N14) et les adolescents (12-16 ans , N10), respectivement. Les valeurs correspondantes pour C max étaient 42,4 (CV 54) et 18,6 ng / mL (CV 100) pour les enfants et les adolescents, respectivement. Aucune conclusion ne peut être faite sur la base de ces résultats en raison du petit nombre d'échantillons et une grande variabilité. Prévention Etudes cliniques de maladie coronarienne Dans l'étude de prévention primaire pravastatine (West of Scotland Coronary Prevention Study WOS) 1. l'effet de PRAVACHOL sur les maladies cardiaques coronariennes fatales et non fatales (CHD) a été évaluée chez 6595 hommes 4564 ans, sans antécédents d'infarctus du myocarde (IM), et avec des niveaux de LDL-C entre 156.254 mg / dL (46,7 mmol / L). Dans cette étude contrôlée par placebo randomisée, en double aveugle, les patients ont été traités avec un traitement standard, y compris des conseils diététiques, et soit PRAVACHOL 40 mg par jour (N3302) ou un placebo (N3293) et suivis pendant une durée médiane de 4,8 ans. Médian (25 e. 75 e percentile) variations en pourcentage par rapport au départ après 6 mois de traitement par pravastatine Total-C, LDL-C, TG et HDL-C étaient -20,3 (-26,9, -11,7), -27,7 (-36,0 , -16,9), -9,1 (-27,6, 12,5) et 6,7 (-2,1, 15,6), respectivement. PRAVACHOL a réduit de manière significative le taux de premiers événements coronariens (soit coronariennes CHD de la maladie décès ou nonfatal MI) par 31 248 événements dans le groupe placebo (CHD death44, nonfatal MI204) vs 174 événements dans le groupe de PRAVACHOL (CHD death31, nonfatal MI143), p0.0001 (voir figure ci-dessous). La réduction du risque avec PRAVACHOL était similaire et significative sur toute la gamme des taux de cholestérol LDL de référence. Cette réduction était également similaire et significative dans la tranche d'âge étudiée avec une réduction de 40 risque pour les patients de moins de 55 ans et une réduction de 27 risque pour les patients de 55 ans et plus. L'étude sur la prévention primaire pravastatine ne comprenait que les hommes, et donc on ne sait pas dans quelle mesure ces données peuvent être extrapolés à une population similaire de patients de sexe féminin. PRAVACHOL a également diminué de manière significative le risque de subir des interventions de revascularisation du myocarde (pontage aorto artère pontage aortocoronarien ou angioplastie coronaire transluminale percutanée PTCA) de 37 (80 vs 51 patients, p0.009) et l'angiographie coronarienne par 31 (128 vs 90, p0.007 ). décès cardiovasculaires ont diminué de 32 (73 vs 50, p0.03) et il n'y avait pas d'augmentation de la mort de causes non cardiovasculaires. Prévention secondaire des événements cardiovasculaires dans l'intervention à long terme avec la pravastatine dans la maladie ischémique (LIPID) 2 étude, l'effet de PRAVACHOL, 40 mg par jour, a été évaluée chez 9014 patients (7498 hommes 1516 femmes 3514 patients âgés de 65 ans 782 patients diabétiques ) qui avaient subi soit un MI (5754 patients) ou avait été hospitalisé pour une angine de poitrine instable (3260 patients) dans les 3-36 mois précédents. Les patients de cette étude multicentrique, en double aveugle, étude contrôlée par placebo ont participé pour une moyenne de 5,6 ans (médiane de 5,9 ans) et à la randomisation avait cholestérol total entre 114 et 563 mg / dL (moyenne 219 mg / dL), LDL-C entre 46 et 274 mg / dL (moyenne 150 mg / dL), les triglycérides entre 35 et 2710 mg / dL (moyenne 160 mg / dL), et le HDL-C entre 1 et 103 mg / dL (moyenne 37 mg / dL). Au départ, 82 des patients recevaient de l'aspirine et 76 recevaient des médicaments antihypertenseurs. Le traitement par PRAVACHOL a réduit significativement le risque de mortalité totale en réduisant la mort coronarienne (voir le tableau 1). La réduction du risque due au traitement par PRAVACHOL sur la mortalité par maladie coronarienne était cohérente indépendamment de l'âge. PRAVACHOL a réduit significativement le risque de mortalité totale (en réduisant la mort CHD) et les événements coronariens (mortalité de CHD ou nonfatal MI) chez les patients qui se sont qualifiés avec une histoire de MI soit ou l'hospitalisation pour l'angine de poitrine instable. Tableau 1: LIPIDIQUES - primaire et secondaire Nombre Endpoints () des sujets du cholestérol et récurrentes événements (CARE) 3 étude l'effet de PRAVACHOL, 40 mg par jour, sur coronarienne mort de maladie cardiaque et nonfatal MI a été évaluée chez 4159 patients (3583 hommes et 576 femmes) qui avaient subi un infarctus du myocarde dans les 3-20 mois précédents et qui avaient normale (ci-après le 75 e centile de la population générale) plasmatique totale des taux de cholestérol. Les patients de cette double-aveugle, contrôlée par placebo a participé pour une moyenne de 4,9 ans et avait un taux de cholestérol total de référence moyenne de 209 mg / dL. taux de LDL-cholestérol dans cette population de patients variait de 101 mg / DL180 mg / dL (moyenne 139 mg / dL). Au départ, 84 des patients recevaient de l'aspirine et 82 prenaient des médicaments antihypertenseurs. Médian (25 e. 75 e percentile) variations en pourcentage par rapport au départ après 6 mois de traitement par pravastatine Total-C, LDL-C, TG et HDL-C étaient -22,0 (-28,4, -14,9), -32,4 (-39,9 , -23,7), -11,0 (-26,5, 8,6) et 5,1 (-2,9, 12,7), respectivement. Le traitement par PRAVACHOL a réduit de manière significative le taux de premier événements coronariens (décès d'origine coronaire ou nonfatal MI) récurrente, le risque de subir des procédures de revascularisation (ACTP, CABG), et le risque d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) (voir le tableau 2) . Tableau 2: CARE - Primaire et Secondaire Nombre Endpoints () des sujets pravastatine 40 mg (N2081) La réduction des risques dus à un traitement par PRAVACHOL était conforme dans les deux sexes. mortalité CHD ou nonfatals procédures de revascularisation MI myocardique (CABG ou ACTP) Dans la limitation pravastatine de Atherosclerosis dans les artères coronaires (PLAC I) 4 étude, l'effet du traitement pravastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évaluée par coronarographie chez les patients ayant une maladie coronarienne et modérée hypercholesterolemia (base gamme LDL-C: 130-190 mg / dL). Dans ce double aveugle, multicentrique, essai clinique contrôlé, angiographies ont été évalués au départ et à trois ans de 264 patients. Bien que la différence entre la pravastatine et le placebo pour le critère principal (par patient changement de diamètre coronaire moyen de l'artère) et l'un des deux critères d'évaluation secondaires (variation en pour cent lumen diamètre de la sténose) n'a pas atteint la signification statistique pour le critère secondaire de changement de minimum diamètre de la lumière, ce qui ralentit statistiquement significative de la maladie a été observée dans le groupe traité par pravastatine (en p0.02). Dans la croissance Étude de régression Évaluation statine (de REGRESS) 5. l'effet de la pravastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évaluée par coronarographie chez 885 patients atteints d'angine de poitrine, la maladie de l'artère coronaire documentée par angiographie et l'hypercholestérolémie (gamme de cholestérol de référence total: 160-310 mg / dL ). Dans ce double aveugle, multicentrique, essai clinique contrôlé, angiographies ont été évalués au début et à deux ans de 653 patients (323 traités par pravastatine). La progression de l'athérosclérose coronarienne était significativement ralentie dans le groupe pravastatine tel qu'évalué par les variations de diamètre moyen de segment (p0.037) et le diamètre minimum d'obstruction (de p0.001). Analyse des événements communs de PLAC I, la pravastatine, Lipides et Athérosclérose dans l'étude des carotides (PLAC II) 6. REGRESS, et l'étude de la prévention Kuopio Athérosclérose (KAPS) 7 (combiné N1891) a montré que le traitement par pravastatine a été associé à une augmentation statistiquement réduction significative du taux d'événements composite d'infarctus du myocarde fatals et non fatals (46 événements ou 6,4 pour le placebo contre 21 événements ou 2,4 pour pravastatine, p0.001). L'effet prédominant de la pravastatine était de réduire le taux d'infarctus du myocarde. Hypercholestérolémie primaire (type Fredrickson IIa et IIb) PRAVACHOL (pravastatine sodique) est très efficace dans la réduction de Total-C, LDL-C et de triglycérides (TG) chez les patients atteints familiale hétérozygote, présumé (non-FH) formes combinées et non-familiaux familiaux de l'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Une réponse thérapeutique est observée dans 1 semaine, et la réponse maximale est habituellement atteinte en moins de 4 semaines. Cette réaction est maintenue pendant de longues périodes de traitement. En outre, PRAVACHOL est efficace pour réduire le risque d'événements coronariens aigus chez les patients hypercholestérolémiques avec et sans antécédents d'infarctus du myocarde. Une dose quotidienne unique est aussi efficace que la même dose quotidienne totale administrée deux fois par jour. En multicentrique, en double aveugle, les études contrôlées par placebo de patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, le traitement par pravastatine à des doses quotidiennes allant de 10 mg à 40 mg constamment et significativement diminué Total-C, LDL-C, TG, et Total-C / HDL ratios - C et de LDL-C / HDL-C (voir tableau 3). Dans une analyse groupée de deux multicentrique, en double aveugle, les études contrôlées par placebo de patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, le traitement par pravastatine à une dose quotidienne de 80 mg (N277) a diminué de manière significative Total-C, LDL-C et TG. Le 25 e et 75 e percentile des changements par rapport au départ de LDL-C pour la pravastatine 80 mg étaient -43 et -30. Les résultats d'efficacité des études individuelles étaient compatibles avec les données mises en commun (voir le tableau 3). Le traitement par PRAVACHOL modestement diminué VLDL-C et PRAVACHOL dans toutes les doses produites augmente variables dans HDL-C (voir tableau 3). Tableau 3: Principales études Hypercholestérolémie: Réponse dose de PRAVACHOL Une fois l'administration quotidienne d'une étude multicentrique, en double aveugle, l'étude analyse groupée de 2 multicentrique contrôlée par placebo, études à double insu contre placebo Dans un autre essai clinique, les patients traités par pravastatine en combinaison avec cholestyramine (70 des patients prenaient cholestyramine 20 ou 24 g par jour) a eu des réductions égales ou supérieures à 50 C-LDL. augmente En outre, la pravastatine atténuée induite cholestyramine dans les niveaux de TG (qui sont eux-mêmes de la signification clinique incertaine). Hypertriglycéridémie (Fredrickson de type IV) La réponse à la pravastatine chez les patients présentant une hyperlipidémie de type IV (base TG 160 mg / dL) a été évaluée dans un sous-ensemble de 429 patients du cholestérol et événements récurrents (CARE) étude. Pour les sujets traités par pravastatine, la médiane (min, max) niveau de base de triglycérides était 246,0 (200,5, 349,5) mg / dL. (Voir le tableau 4). Tableau 4: (. 25 e 75 e percentile) Les patients atteints de Fredrickson de type IV hyperlipidémie médian Variation en pourcentage de référence pravastatine 40 mg (N429) Étude clinique pédiatrique Une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 214 patients ( 100 garçons et 114 filles) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe), âgés de 8-18 ans a été menée pendant deux (2) ans. Les enfants (âgés de 8-13 ans) ont été randomisés au placebo (N63) ou 20 mg de pravastatine par jour (N65) et des adolescents (âgés de 14-18 ans) ont été randomisés au placebo (N45) ou 40 mg de pravastatine par jour (N41 ). L'inclusion dans l'étude a nécessité un level95 LDL-C e percentile pour l'âge et le sexe et l'un des parents soit avec un diagnostic clinique ou moléculaire de l'hypercholestérolémie familiale. La valeur initiale moyenne du LDL-C était de 239 mg / dL et 237 mg / dL dans la pravastatine (plage: 151-405 mg / dL) et le placebo (intervalle: 154-375 mg / dL), les groupes, respectivement. La pravastatine a diminué de manière significative les taux plasmatiques de LDL-C, Total-C, et l'apolipoprotéine B chez les enfants et les adolescents (voir le tableau 6). L'effet du traitement de la pravastatine dans les deux groupes d'âge était similaire. Tableau 6: Effets de la pravastatine chez les patients pédiatriques avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote hypolipidémiant: moyenne des moindres carrés Variation en pourcentage de référence au mois 24 (Dernière Observation Reportée: Intent-to-Treat) Les moindres carrés au-dessus des valeurs moyennes ont été calculées sur la base sur les valeurs lipidiques log-transformées. Significatif à p0.0001 par rapport au placebo, la moyenne atteint LDL-C était de 186 mg / dL (fourchette: 67-363 mg / dL) dans le groupe pravastatine, comparativement à 236 mg / dL (intervalle: 105-438 mg / dL) dans le groupe placebo. L'innocuité et l'efficacité de doses de pravastatine supérieures à 40 mg par jour n'a pas été étudiée chez les enfants. L'efficacité à long terme du traitement pravastatine dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie. INDICATIONS ET thérapie UTIL avec PRAVACHOL (pravastatine sodique) doivent être pris en compte dans ces personnes à risque accru d'événements cliniques liés à l'athérosclérose en fonction du taux de cholestérol, la présence ou l'absence de maladie coronarienne et d'autres facteurs de risque. Prévention primaire des événements coronariens chez les patients hypercholestérolémiques sans signe clinique de maladie coronarienne, PRAVACHOL est indiqué pour: Réduire le risque d'infarctus du myocarde Réduire le risque de subir des procédures de revascularisation du myocarde Réduire le risque de mortalité cardio-vasculaire, sans augmentation de la mort de causes non cardiovasculaires . Prévention secondaire des événements cardiovasculaires chez les patients présentant des signes cliniques de maladie coronarienne, PRAVACHOL est indiqué pour: réduire le risque de mortalité totale en réduisant la mort coronarienne Réduire le risque d'infarctus du myocarde Réduire le risque de subir des procédures de revascularisation du myocarde Réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'AVC / accident ischémique transitoire (AIT) ralentir la progression de l'athérosclérose coronarienne. Hyperlipidémie PRAVACHOL est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire pour réduire les niveaux élevés de TG Total-C, LDL-C, ApoB et et d'augmenter le HDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte (Fredrickson de type IIa et IIb). 8 PRAVACHOL est indiqué comme traitement adjuvant au régime pour le traitement des patients présentant un taux de triglycérides sériques élevés (Type Fredrickson IV). PRAVACHOL est indiqué pour le traitement des patients atteints de dysbetalipoproteinemia primaire (Fredrickson de type III) qui ne répondent pas de manière adéquate à l'alimentation. PRAVACHOL est indiqué comme adjuvant au régime alimentaire et le mode de vie de modification pour le traitement de HFHe chez les enfants et les adolescents âgés de 8 ans et plus si, après un essai adéquat de l'alimentation les résultats suivants sont présents: LDL-C reste 190 mg / dL ou LDL-C reste 160 mg / dL et: il y a une histoire familiale de maladie cardiovasculaire prématurée ou deux ou plusieurs autres facteurs de risque de MCV sont présents chez le patient. agents Lipid-altérant devraient être utilisées en plus d'un régime restreint en graisses saturées et en cholestérol lorsque la réponse au régime alimentaire et d'autres mesures non pharmacologiques seules a été insuffisante (voir les lignes directrices du NCEP ci-dessous). Avant de commencer le traitement par pravastatine, les causes secondaires pour l'hypercholestérolémie (par exemple diabète sucré mal maîtrisé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémies, maladie du foie obstructive, une autre thérapie médicamenteuse, l'alcoolisme) devrait être exclu, et un profil lipidique effectuée pour mesurer Total-C, HDL-C et TG. Pour les patients atteints de triglycérides (TG) 4,5 mmol / L), le LDL-C peut être estimée en utilisant l'équation suivante: LDL-C Total-C - HDL-C - 1/5 TG Pour TG niveaux 4,5 mmol / L), cette équation est moins précis et les concentrations de LDL-C devraient être déterminées par ultracentrifugation. Chez de nombreux patients hypertriglycéridémiques, LDL-C peut être faible ou normale malgré élevée Total-C. Dans de tels cas, les inhibiteurs de HMG-CoA ne sont pas indiqués. déterminations lipidiques doivent être effectués à des intervalles de pas moins de quatre semaines et la posologie ajustée en fonction de la réponse des patients au traitement. Le National Cholesterol Education Programmes Directives pour le traitement sont résumés ci-dessous: Tableau 7: NCEP Directives pour le traitement: LDL-C Objectifs et pour les changements thérapeutiques Créer des divisions de style de vie et le traitement médicamenteux dans les différentes catégories de risque d'une maladie coronarienne, maladie coronarienne. b Certaines autorités recommandent l'utilisation de médicaments de LDL-abaissant dans cette catégorie si un niveau de LDL-C de100 mg / dL ne peut être atteint par des changements de style de vie thérapeutiques. D'autres préfèrent l'utilisation de médicaments qui modifient principalement les triglycérides et les HDL-C, par exemple acide ou fibrate nicotinique. Le jugement clinique peut également demander le report de la thérapie médicamenteuse dans cette sous-catégorie. c Presque toutes les personnes avec 0-1 facteur de risque ont un risque de 10 ans ainsi, l'évaluation des risques de 10 ans chez les personnes avec 0-1 facteur de risque est pas nécessaire. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à tout composant de ce médicament. maladie du foie active ou inexpliqués, des élévations persistantes des transaminases sériques (voir MISES EN GARDE). Grossesse et allaitement. Atherosclerosis est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des éléments essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Depuis les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et, éventuellement, la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, ils sont contre-indiqués pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. La pravastatine doit être administrée aux femmes en âge de procréer que si ces patients sont très peu susceptibles de concevoir et ont été informés des dangers potentiels. Si le patient devient enceinte en prenant cette classe de médicaments, le traitement doit être arrêté immédiatement et le patient au courant du danger potentiel pour le fœtus (voir des PRÉCAUTIONS: Grossesse). AVERTISSEMENTS inhibiteurs de réductase Enzymes hépatiques HMG-CoA réductase, comme certains autres traitements hypolipidémiants, ont été associés à des anomalies biochimiques de la fonction hépatique. Dans trois à long terme (4.8-5.9 ans), les essais cliniques contrôlés versus placebo (WOS, LIPIDIQUES, CARE voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Études cliniques), 19,592 sujets (19768 randomisées), ont été exposés à la pravastatine ou un placebo. Dans une analyse des valeurs des transaminases sériques (ALAT, ASAT), l'incidence des anomalies marquées ont été comparés entre les groupes de traitement pravastatine et placebo une anomalie marquée a été définie comme une valeur de test post-traitement supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale pour les sujets avec les valeurs de prétraitement inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale, soit quatre fois la valeur de prétraitement pour les sujets avec prétraitement des valeurs supérieures à la limite supérieure de la normale, mais inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. anomalies marquées d'ALT ou AST ont eu lieu avec une faible fréquence similaire (1.2) dans les deux groupes de traitement. Dans l'ensemble, l'expérience d'essai clinique a montré que des anomalies des tests de la fonction hépatique observées au cours du traitement de la pravastatine étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et ne semble pas être lié à la durée du traitement. Dans un essai clinique de 320 patients placebo, les sujets souffrant de maladies chroniques (la limite supérieure de la normale) à l'inclusion. Par Semaine 36, 12 sur 160 (7,5) sujets traités par pravastatine a rencontré le préspécifié ALT de sécurité endpoint par rapport à (12,5) 20 sujets sur 160 recevant le placebo. Conclusions concernant la sécurité du foie sont limitées, car l'étude n'a pas été suffisamment grande pour établir des similitudes entre les groupes (avec 95 confiance) dans les taux d'ALAT. Il est recommandé que les tests de la fonction hépatique soient effectués avant le début du traitement et quand cela est cliniquement indiqué. maladie du foie active ou inexpliqués élévations des transaminases persistants sont des contre-indications à l'utilisation de la pravastatine (voir CONTRE-INDICATIONS). Il faut être prudent quand la pravastatine est administrée à des patients qui ont une histoire récente (6 mois) de maladie du foie, des signes qui peuvent suggérer une maladie du foie (par exemple, des élévations des transaminases inexpliquées, la jaunisse), ou qui sont de gros utilisateurs de l'alcool (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Pharmacokinetics / Métabolisme). Ces patients doivent être étroitement surveillés, ont commencé à l'extrémité inférieure de la gamme de dosage recommandé (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION: Patients adultes) et titrés à l'effet thérapeutique souhaité. Les patients qui développent des transaminases accrus ou des signes et des symptômes de la maladie de foie active tout en prenant la pravastatine doit être évalué avec une deuxième évaluation de la fonction hépatique pour confirmer la conclusion et être suivi par la suite avec des tests de la fonction hépatique fréquente jusqu'à ce que l'anomalie (s) retour à la normale. Si une augmentation des ASAT ou ALAT de trois fois la limite supérieure de la normale ou supérieure persistent, le retrait de la thérapie de pravastatine est recommandé. Skeletal Muscle rares cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été signalés avec la pravastatine et d'autres médicaments de cette classe. myalgie Uncomplicated a également été rapportée chez des patients traités par pravastatine (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Myopathie, définie comme une faiblesse musculaire douleur musculaire ou en conjonction avec l'augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) les valeurs à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale, était l'épilepsie rare (ou incontrôlée. Le risque de myopathie lors d'un traitement avec un autre HMG-CoA réductase inhibiteur est augmenté avec un traitement concomitant avec soit érythromycine, la cyclosporine, la niacine, ou fibrates. Cependant, ni myopathie ni importantes augmentations des taux de CPK ont été observés dans trois rapports portant sur un total de 100 patients post-transplantation (24 rénales et 76 cardiaques) traités pour un maximum de deux ans en même temps avec la pravastatine 10-40 mg et de cyclosporine. Certains de ces patients ont également reçu d'autres traitements immunosuppresseurs concomitants. en outre, dans les essais cliniques portant sur un petit nombre de patients qui ont été traités simultanément avec la pravastatine et de la niacine, il n'y avait pas de rapports myopathie. en outre, la myopathie n'a pas été signalé dans un essai de combinaison pravastatine (40 mg / jour) et le gemfibrozil (1200 mg / jour), bien que 4 75 patients sur la combinaison ont montré une élévation marquée du PCK contre l'un des 73 patients recevant le placebo. Il y avait une tendance vers des altitudes plus fréquentes CPK et retraits des patients en raison de symptômes musculo-squelettiques dans le groupe recevant le traitement combiné par rapport aux groupes recevant un placebo, le gemfibrozil, ou pravastatine en monothérapie (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses). L'utilisation de fibrates seuls peut parfois être associée à une myopathie. L'utilisation combinée de la pravastatine et des fibrates doit être évitée sauf si le bénéfice d'autres modifications des taux de lipides est susceptible de l'emporter sur le risque accru de cette combinaison de médicaments. PRÉCAUTIONS Généralités PRAVACHOL (pravastatine sodique) peut élever la créatine phosphokinase et des transaminases (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Cela devrait être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la douleur thoracique chez un patient sous traitement par pravastatine. Hypercholestérolémie familiale homozygote. La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote rare. Dans ce groupe de patients, il a été rapporté que les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase est moins efficace parce que les patients ne sont pas des récepteurs de LDL fonctionnels. Insuffisance rénale. Une dose orale unique de 20 mg de pravastatine a été administré à 24 patients avec des degrés divers d'affaiblissement rénal (tel que déterminé par la clairance de la créatinine). Chez les rats traités avec ce même inhibiteur de réductase à 180 mg / kg / jour, la dégénérescence des tubules séminifères (nécrose et de la perte de l'épithélium spermatogenèse) a été observée. PRAVACHOL peut être administré par voie orale en une seule dose à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Comme l'effet maximal d'une dose donnée est considérée dans les 4 semaines, les déterminations lipidiques périodiques doivent être effectués à ce moment et la posologie ajustée en fonction de la réponse des patients au traitement et les directives de traitement établies. Si une dose journalière de 40 mg ne pas atteindre les niveaux souhaités de cholestérol, 80 mg une fois par jour est recommandée. Doses supérieures à 20 mg n'a pas été étudié dans cette population de patients. Adolescents (âgés de 14 à 18 ans) La dose initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez les adolescents de 14 à 18 ans. Doses supérieures à 40 mg n'a pas été étudié dans cette population de patients. La plupart des patients traités par cette combinaison a reçu une dose de pravastatine sodique maximum de 20 mg / jour. Lors de l'administration d'une résine acide biliaire de liaison (par exemple la cholestyramine, colestipol) et la pravastatine, PRAVACHOL devrait être donné soit 1 heure ou plus avant ou au moins 4 heures après la résine. Ils sont fournis dans des bouteilles de 90 (NDC 0003-5154-05). Les bouteilles contiennent une cartouche de déshydratant. 20 mg: jaune, arrondi, de forme rectangulaire, biconvexe avec un P en relief d'un côté et PRAVACHOL 20 gravé sur le côté opposé. Ils sont fournis dans des bouteilles de 90 (NDC 0003-5178-05). Les bouteilles contiennent une cartouche de déshydratant. 40 mg comprimés: vert, arrondi, de forme rectangulaire, biconvexe avec un P en relief d'un côté et PRAVACHOL 40 gravé sur le côté opposé. Ils sont fournis dans des bouteilles de 90 (NDC 0003-5194-10). Les bouteilles contiennent une cartouche de déshydratant. 80 mg: jaune, un comprimé de forme ovale avec BMS sur un côté et 80 de l'autre côté. Ils sont fournis dans des bouteilles de 90 (NDC 0003-5195-10). Les bouteilles contiennent une cartouche de déshydratant. Conserver hermétiquement fermé (protection contre l'humidité). Protéger de la lumière. Étude Kuopio Atherosclerosis Prevention (KAPS). Manson JM, Freyssinges C, MB Ducrocq, Stephenson WP.
